张慧东/赵德鹏：lnc-HZ05抑制滋养层细胞中TGFβ2通路而引发流产

迄今为止，约半数复发性流产（recurrent miscarriage, RM）的病因仍不明确。女性滋养细胞功能障碍被认为是引发流产发生的重要因素之一。2024年，我们在Advanced Science上发表题为“Defective Homologous Recombination Repair by Up-regulating Lnc-HZ10/AhR Loop in Human Trophoblast Cells Induced Miscarriage”的研究，揭示了一种长链非编码RNA lnc-HZ10，其可通过抑制滋养细胞中DNA双链断裂（DSB）的同源重组修复（HR）从而引发流产。近日，我们进一步在Advanced Science上发表题为“Lnc-HZ05 suppresses trophoblast cell migrasome formation by disrupting TGFβ2 pathway in unexplained recurrent miscarriage”的研究，该研究揭示了长链非编码RNA lnc-HZ05可通过抑制滋养细胞中TGFβ2信号通路介导的侵袭迁移和迁移体形成从而引发流产。

研究显示，与健康对照组（HC）相比，RM患者绒毛膜组织中TGFβ2通路介导的细胞侵袭迁移及迁移体形成均受到显著抑制，且病例对照研究显示TGFβ2通路的表达与RM发生呈负相关。在机制层面，在流产组织中，lnc-HZ05高表达，lnc-HZ05抑制了TGFβ2通路介导的滋养层细胞侵袭迁移及迁移体形成。进一步研究表明，lnc-HZ05不仅抑制了FOXP3介导的TGFβ2 mRNA转录，促进TGFβ2蛋白通过自噬途径降解，还可通过其1-83 nt区段直接分别结合TGFβ2和TGFβR2蛋白，阻断下游信号通路。同时，DNA甲基转移酶DNMT1抑制FOXP3介导的lnc-HZ05转录，从而FOXP3与lnc-HZ05形成负反馈循环。此外，RM患者血清中TGFβ2蛋白与lnc-HZ05水平均高于HC组，可以用于预测流产的风险。在流产的小鼠模型中，腹腔注射重组小鼠Tgfβ2蛋白能够有效恢复胎盘组织中侵袭迁移能力及迁移体形成，并显著缓解流产的发生。综上所述，该研究不仅揭示了lnc-HZ05与TGFβ2信号通路在不明原因复发性流产中的新机制，也为流产的早期预测与靶向治疗提供了潜在靶点。

中大八院陈维娜、张莹、赵子萌为该论文的共同第一作者，中大八院张慧东教授和深圳市妇幼保健院赵德鹏教授为该论文的共同通讯作者。上述研究受到国家自然科学基金、科技部重大专项、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市基础研究面上项目、福田区卫生健康系统科研项目、国家博士后基金等基金的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202417558

张慧东，中山大学研究员，博士生导师。张慧东，中山大学研究员，博士生导师，中山大学附属第八医院医学研究中心副主任。曾入选/获得国家海外高层次人才项目（2014）、自然科学基金委优秀青年科学基金（2015）、辽宁省科技奖励一等奖（2015）、四川省学术技术带头人（2020）等。围绕“环境和女性生殖健康”主题，长期探索环境因素引发不明病因流产的新途径和新机制，并探索相应的干预措施，在面上、优青、科技部重点专项、省重点、市重点等26项基金的资助下，近3年（2023-2025），在Nat Commun (2025)、Adv Sci (2025a, 2025b, 2025c, 2024)、Autophagy (2025, 2024)、Redox Biology (2024)、ACS Nano (2024，ESI高被引top 1%)、Environ Health Persp (2023，被EHP选为Science Selection)、eBioMedicine (2025，同期述评)、Part Fibre Toxicol (2024，ESI高被引top 1%)、Environ Int (2024a受邀专刊, 2024b, 2023)、J Hazard Mater (2025, 2024a, 2024b, 2023)、Cell Res (2024)等国内外杂志上发表论文27篇（独立通讯20+末位通讯6+参与作者1），并受邀出版英文专著1部。累计发表112篇论文。担任J Hazard Mater和Sci Total Environ杂志的编委。

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