张慧东教授课题组揭示在金属钴暴露诱导的缺氧滋养层细胞中lnc-HZ06下调缺氧标志蛋白HIF1α新机制

近日，我院张慧东教授课题组在环境科学领域国际权威期刊Science of the Total Environment（IF 8.2）发表了题为“Lnc-HZ06 down-regulates HIF1α protein levels in CoCl2-exposed hypoxic trophoblast cells and villous tissues of miscarriage patients”的原创性实验研究成果。

课题组前期发现，缺氧可以导致胎盘组织铁死亡进而引发不明病因流产，分子机制是缺氧上调lnc-HZ06的表达，lnc-HZ06又上调HIF1α-SUMO，HIF1α-SUMO促进NCOA4转录，进而导致铁死而引发流产（Redox Biol. 2024,70:103073，中科院生物一区，IF 11.4）。然而，其中还有一个小问题一直悬而未决，那就是lnc-HZ06是如何调控缺氧诱导因子HIF1α的表达水平？因此，在随后的研究中，进一步构建了金属钴暴露诱导的缺氧滋养层细胞，并探索了lnc-HZ06下调缺氧标志蛋白HIF1α的新机制。

本研究发现，lnc-HZ06在CoCl2暴露的滋养层细胞中高度表达，并下调HIF1α的蛋白水平。具体机制是：（1）lnc-HZ06上调甲基转移酶样蛋白14（METTL14）的表达，并增加VHL（HIF1α的泛素E3连接酶）mRNA上的N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰水平，从而增强其mRNA稳定性并上调VHL mRNA水平；（2）VHL与SUMO化的HIF1α相互作用，促进HIF1α的泛素化，最终lnc-HZ06促进CoCl2暴露的缺氧滋养层细胞中HIF1α蛋白的泛素化降解。因此，lnc-HZ06促进VHL介导的HIF1α蛋白降解并下调HIF1α的蛋白水平。缺氧滋养层细胞中的细胞机制与不明原因流产（UM）患者绒毛组织中的机制基本一致。综上所述，本研究发现了lnc-HZ06和m6A修饰以及翻译后修饰（SUMO/Ub）在缺氧的滋养层细胞中调控HIF1α蛋白水平的新机制。

田鹏为该论文的第一作者，张慧东教授为该论文的末位通讯作者，中山大学附属第八医院为该论文通讯作者单位。

本论文受到国家自然科学基金面上项目、广东省粤深区域联合基金重点项目、深圳市医学研究专项资金项目、深圳市科创委重点项目和基础研究面上项目、福田区卫生公益性科研项目等资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2025.179477.

张慧东，中山大学研究员，博士生导师。曾入选/获得国家海外高层次人才项目、自然科学基金委优秀青年科学基金、辽宁省科技奖励一等奖、四川省学术技术带头人等。围绕“环境和女性生殖健康”主题，长期探索环境因素引发不明病因流产的新途径和新机制，并探索相应的干预措施，在面上、优青、科技部重点专项、省重点、市重点等26项基金的资助下，以第一或通讯作者在Adv Sci (2024)、Nucleic Acids Res (2018, 2020)、Autophagy (2024)、Redox Biology (2024)、Environ Health Persp (2023，被EHP选为Science Selection)、Part Fibre Toxicol (2024)、ACS Nano (2024，ESI高被引top 1%)、Environ Int (2023, 2024a受邀专刊, 2024b)、J Hazard Mater (2023, 2024a, 2024b)、Sci Total Environ (2025)等国际知名杂志上发表SCI论文90篇。担任J. Hazard. Mater.和Sci. Total Environ.杂志的编委。

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