我院张慧东教授团队发现BaP/BPDE上调lnc-HZ08而抑制滋养层细胞同源重组修复的新机制

近日，我院张慧东教授团队在环境和健康国际知名学术期刊Environment International（环境科学与生态学大类一区，IF 10.3）上发表了题为“BaP/BPDE suppresses homologous recombination repair in human trophoblast cells to induce miscarriage: the roles of lnc-HZ08”的原创性实验研究成果。这项研究发现环境污染物BaP/BPDE通过上调lnc-HZ08而抑制滋养细胞中DNA双链断裂（DSB）的同源重组（HR）修复，进而引发流产。

越来越多的研究显示，苯并[a]芘（BaP）及其代谢产物苯并[a]芘-7,8-二氢二氧-9,10-环氧化物（BPDE）暴露会导致滋养细胞功能障碍而引发流产。DNA双链断裂（DSB）的同源重组（HR）修复在维持遗传稳定性和细胞正常功能中起着至关重要的作用。然而，BaP/BPDE是否可能抑制人滋养细胞中HR修复而引发流产，及其潜在的表观遗传调控机制完全不清楚。

本研究发现BaP/BPDE通过上调lnc-HZ08而抑制滋养层细胞中DSB的HR修复，进而引发流产。在机制上，lnc-HZ08通过三条途径抑制滋养层细胞中DSB的HR修复：①下调FOXA1的表达水平，从而抑制FOXA1介导的BRCA1和CtIP的mRNA转录；②通过lnc-HZ08的第一个片段与CtIP竞争性结合，从而削弱BRCA1和CtIP蛋白的相互作用；③抑制BRCA1介导的CtIP泛素化。在BaP暴露的小鼠流产模型中，补充Ctip可以有效地恢复（即增加）HR修复效率并减轻流产。本研究不仅揭示了BaP/BPDE暴露、HR修复障碍与不明病因流产之间的相关性和因果关系，还揭示了lnc-HZ08调控的BRCA1/CtIP介导的HR修复的新机制，为BaP/BPDE引发的不明原因流产的发病机制和治疗提供了新的潜在治疗靶点。

陈维娜、马成龙、王曼力、黄心颖为该论文的共同第一作者，南方医科大学附属深圳妇幼保健院赵德鹏、我院张慧东为该论文的共同通讯作者。我院为第一作者和第一通讯单位。

本论文受到国家自然科学基金面上项目、广东省粤深区域联合基金重点项目、深圳市医学研究专项资金项目、深圳市科创委基础研究面上项目、福田区卫生公益性科研项目和中央高校基本科研业务经费等基金的资助。

专家简介

张慧东教授曾入选/获得国家海外高层次人才项目（2014）、自然科学基金委优秀青年科学基金（2015）、辽宁省科技奖励一等奖（2015）、四川省学术技术带头人（2020）等。围绕“环境和女性生殖健康”主题，在面上、优青、科技部重点专项等24项基金的资助下，以第一或通讯作者累计发表87篇高水平学术论文。近年，陆续发现多种环境污染物，如多环芳烃BaP/BPDE（Adv Sci, 2024; Autophagy, 2024; Environ Health Persp, 2023; Environ Int, 2023, 2024a, 2024b; J Hazard Mater, 2023, 2024b; Cell Biol Toxicol 2021, 2022a, 2022b; Sci Total Environ 2021; FASEB J, 2021; Ecotoxicol Environ Saf, 2024, 2022, 2021)、纳米塑料（ACS Nano, 2024; Part Fibre Toxicol, 2024）、金属铜（Ecotoxicol Environ Saf, 2024; Environ Pollut, 2024）、缺氧（Redox Biol, 2024）、自来水消毒副产物（J Hazard Mater, 2024a）等均可引发不明病因流产，揭示了调控机制并探索了干预措施，为保障女性生殖健康做出了贡献。担任J Hazard Mater、Sci Total Environ等杂志的编委。

团队招收硕士、博士研究生（含直博、连读、联培），并提供教授前（博后）和博士前（科研助理）培训岗位，联系邮箱：zhanghd29@mail.sysu.edu.cn

医学研究中心/文图