我院张慧东课题组：新lnc-HZ12抑制BBC3自噬降解而诱导滋养细胞凋亡从而引发不明病因流产

我院张慧东课题组在生物学领域著名国际学术期刊Autophagy（中科院一区top，IF 13.3）上发表了题为“The novel lnc-HZ12 suppresses autophagy degradation of BBC3 by preventing its interactions with HSPA8 to induce trophoblast cell apoptosis”的原创性研究成果。这项研究发现了新lnc-HZ12通过阻止BBC3与HSPA8相互作用来抑制BBC3的自噬降解，诱导滋养细胞凋亡，从而引发不明病因复发性流产的新机制。

流产是妊娠期最常见的一种并发症。据估计，临床上只有30%的胚胎能够从受孕发育到活产，高达70%的受孕胚胎在活产前流失，这其中能观测到的临床流产大约为10% ~ 25%。连续两次或两次以上的自然流产称为复发性流产，是更为严重的一种临床流产类型，发病率大约为1% ~ 5%。孕妇发生流产后，不仅会使孕妇的子宫和生殖道受损，还会使孕妇出现焦虑、抑郁等心理问题，严重影响了女性生殖健康。临床上，流产的病因十分复杂，通常包括染色体异常、子宫解剖畸形、细菌或病毒感染、免疫功能障碍、抗磷脂综合征和不良生活方式等。然而，目前仍有约50%的流产病因不明。因此，迫切需要探究不明流产的发生机制，以预防或减轻流产发生，进而提高女性的生育健康和生育能力。

该研究从细胞模型、临床样本和动物模型多层次开展研究，鉴定了一个新lncRNA-HZ12，它通过抑制BBC3分子伴侣介导的自噬降解，显著促进滋养层细胞凋亡，进而导致流产。机制上：一方面，lnc-HZ12下调分子伴侣HSPA8和溶酶体膜蛋白LAMP2A的蛋白水平；另一方面，lnc-HZ12通过竞争性结合BBC3上的₁₆₉RVLYNL₁₇₄基序，削弱了HSPA8与BBC3之间的蛋白相互作用，从而抑制了BBC3分子伴侣介导的自噬降解，使BBC3在细胞内积累，进而激活BBC3/CASP9/CASP3通路，最终导致了滋养层细胞凋亡。在BaP暴露的小鼠流产干预模型中，敲低小鼠Bbc3基因后，胎盘的凋亡水平显著减少，小鼠的流产也得到了有效缓解。本研究发现了lnc-HZ12促进BBC3介导的滋养层细胞凋亡而引发不明病因复发性流产的新机制，为理解人类滋养层细胞凋亡和流产提供了新的视角；同时，也为治疗不明原因复发性流产提供了潜在的治疗方案。

博士研究生赵靖嵩、许仲妍为该论文的共同第一作者，张慧东教授为该论文的唯一通讯作者，中山大学附属第八医院为第一作者和通讯作者单位。

本论文受到国家自然科学基金项目、深圳市医学研究专项资金项目、深圳市科创委基础研究面上项目、福田区卫生公益性科研项目和中央高校基本科研业务经费等基金的资助。

通讯作者简介：

张慧东教授曾入选/获得国家海外高层次人才项目（2014）、自然科学基金委优秀青年科学基金（2015）、辽宁省科技奖励一等奖（2015）、四川省学术技术带头人（2020）等。围绕“环境和女性生殖健康”主题，长期探索环境因素引发不明病因流产的新途径和新机制，并探索相应的干预措施，在面上（3项）、优青、科技部重点专项等24项基金的资助下，以第一或通讯作者（含共同）在Adv Sci (2024)、Nucleic Acids Res (2018, 2020)、Autophagy (2024)、Redox Biology (2024)、Environ Health Persp (2023)、Part Fibre Toxicol (2024)、ACS Nano (2024)、Environ Int (2023, 2024)、J Hazard Mater (2024a,2024b, 2023)等国际知名杂志上发表SCI论文74篇。

团队提供教授前（博后）和博士前（科研助理）培训岗位，联系邮箱：zhanghd29@mail.sysu.edu.cn

医学研究中心 张慧东/文图