“老药新花”-我院伍贵富/张新霞教授团队揭示他汀类药物保护血管内皮新机制

稿件来源:心血管内科 发布日期:2022-04-25

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因,血管内皮细胞功能紊乱和血管炎症是动脉粥样硬化发生的首要环节。作为治疗心血管疾病的一线用药,他汀类药物是降血脂并减少动脉粥样硬化性心血管病事件最有效的药物之一。研究表明,他汀类药物通过诱导Kruppel样因子2(KLF2)及其下游一氧化氮合酶(eNOS)的表达,发挥血管内皮保护作用,但其调控KLF2和eNOS表达的分子机制仍不明确。

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是真核生物mRNA序列内部最为普遍的修饰方式之一,可影响mRNA的可变剪接、转运、稳定性和翻译,并参与调控多种重要的生命活动。然而,m6A修饰在他汀类药物诱导的血管内皮保护功能方面的调控作用尚无报道。

2022年3月17日,我院伍贵富、张新霞教授团队联合中山大学附属第一医院范文东教授团队在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology发表了题为“N6-Methyladenosine Demethylase FTO (Fat Mass and Obesity-Associated Protein) as a Novel Mediator of Statin Effects in Human Endothelial Cells”的研究论文,揭示了他汀类药物通过下调m6A去甲基化酶FTO的表达,上调KLF2和eNOS 转录本的m6A修饰,进而招募m6A reader 蛋白YTHDF3促进KLF2和eNOS mRNA的稳定性,从而诱导KLF2和eNOS的mRNA和蛋白表达,发挥血管内皮保护作用。

image-20220425151609-2

▲他汀类药物靶向降解新靶标FTO发挥血管内皮保护作用的新机制

该研究首次揭示了他汀类药物通过蛋白酶体依赖的通路下调m6A去甲基化酶FTO的表达,从而诱导KLF2和eNOS 3′UTR的m6A修饰,并通过招募reader蛋白YTHDF3促进KLF2和eNOS mRNA的稳定,最终促进KLF2和eNOS的mRNA和蛋白表达和NO的合成,发挥血管保护作用。因此,靶向FTO可能成为治疗血管内皮功能障碍的一种潜在的治疗策略。此外,由于FTO与肥胖等代谢疾病相关,该研究新发现FTO是他汀类药物新的调控靶标,可能为相关疾病的治疗提供新思路。

我院为本论文第一完成单位,我院研究生莫文韬、陈子奇、章小哲为本论文共同第一作者,中山大学附属第一医院范文冬教授、我院伍贵富、张新霞教授为本论文共同通讯作者。本研究得到了国家重点研发专项、国家自然科学基金、深圳市重点学科建设基金等的支持。

原文链接:

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.121.317295

心血管内科 魏丽君